O Mangá gira em torno de um garoto fraco e não-assertivo chamado Sena que entra para a Deimon Private Senior High School, escola que sua amiga de infância Mamori estuda. Suas únicas habilidades físicas notáveis são sua velocidade de corrida intensa e agilidade, o resultado de uma vida escolar que passou em conformidade com as exigências dos "valentões" e contantes bullyings. Enquanto fugia dos mesmos, suas habilidades chamam a atenção de Hiruma, o capitão da equipe de futebol americano da escola, que força Sena a se juntar aos Deimon Devil Bats como Running Back!!
Para proteger sua identidade de outras equipes que queiram recrutá-lo, Sena é forçado a assumir publicamente o papel de secretário, entrar em campo usando um capacete equipado com uma viseira de cor verde para esconder suas feições e sob o pseudônimo de "Eyeshield 21". A equipe inicialmente improvisada compete no torneio de futebol americano da primavera com a esperança de vencer com a ajuda de sua "arma secreta".
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